الإنسولين يا شباب هرمون (بعرف انكم بتعرفوا) عديد الببتيد ابتنائي ... ينظم استقلاب الكاربوهيدرات .. ويُنتج من قبل خلايا β في جزر Langerhans في البنكرياس.

وإلى جانب كونه العامل الأساسي في استتباب الكاربوهيدرات ... فهو يملك تأثيراً على استقلاب الدهن ... ويغيّر فعالية الكبد في تخزين أو تحرير الغلوكوز وفي معالجة الدهنيات lipids في الدم وفي النسج الأُخرى كالعضلات والنسيج الدهني.

ولكمية الأنسولين في الدوران تأثيرات واسعة بشدة في الجسم.

يُستخدم طبياً لمعالجة بعض أشكال السكري Diabetes Mellitus.

فمرضى السكري من النمط 1 يعتمدون على إنسولين خارجي (غالباً يُحقن تحت الجلد) بسبب غياب الهرمون.

أما مرضى السكري من النمط 2 لديهم مقوامة للإنسولين، أو إنتاج منخفض للإنسولين، أو كليهما معاً.

وبعض مرضى النمط 2 يتطلبون في النهاية الإنسولين عندما تصبح الأدوية الأُخرى (خافضات السكر الفموية) غير قادرة على ضبط مستويات الغلوكوز في الدم.

يتألف الإنسولين من 51 ثمالة حمض أميني، ووزنه الجزيئي 5808 دالتون.

حاجتكم قرح لهون ...

يتبع ...

بعض المعلومات التاريخية للتسلية وتضييع الوقت والتحشيش

1869

اكتشف Paul Langerhans في برلين الجزر التي عُرفت باسمه عندما كان يدرس البنكرياس نسيجياً .. اقترح Edouard Laguesse أنّ لها وظيفة إفرازية تلعب دوراً في عملية الهضم ... بعدها قام ابن لنغرهاس واسم المحروس Archibald بالمساعدة لفهم آلية التنظيم ...

1889

قام الطبيب Oscar Minkowski بمساعدة Joseph von Mering باكتشاف العلاقة بين البنكرياس والسكري .. عن طريق إزالة البنكرياس من كلب وبعد أيام مشاهدة مواد في بول الكلب وُجد أنها سكر.

1901

وجد Eugene Opie العلاقة بين جزر لانغرهانس والسكري بشكل واضح:
السكري يحدث بتخريب جزر لانغرهانس ويحدث فقط عندما تُدمر هذه الجزر كلياً أو جزئياً

1906

نجح George Ludwig Zuelzer جزئياً في معالجة كلب باستخدام خلاصة البنكرياس .. ولكنه لم يكن قادراً على متابعة عمله.

1911 ~ 1912

استخدم E.L. Scott في جامعة شيكاغو .. خلاصة بنكرياس سائل ولاحظ انخفاض خفيف في السكر الموجود في البول .. ولكنه لم يكت قادراً على إقناع مديره بقيمة عمله .. وتم إنهاء عمله.

1919

لاحظ Israel Kleiner تأثيراً مشابهاً في جامعة روكيفيلير Rockefeller ولكن انقطع عمله بالحرب العالمية الأولى ولم يعد إليه فيما بعد.

1921

نشر بروفيسرو الفيزيولوجيا Nicolae Paulescu في جامعة الطب والصيدلة في بوخارست عملاً مماثلاً، وتمّ إنجازه في فرنسا ... وحصلت تقنيته على براءة اختراع في رومانيا .. ولذلك لم ينتج عن ذلك استعمال سريري.

1920

كان Frederick Banting يقرأ واحدة من أوراق Minkowski واستنتج أن الإفرازات الهضمية ذاتها الّتي درسها Minkowski بالأساس كانت تخفض إفرازات الجُزُر، وبهذه الطريقة يصبح من المستحيل استخلاصها بجناح. وسجّل ملاحظةً لنفسه "قناة البنكرياس المشكولة في الكلب، لا تؤثر على حياة الكلاب حتى تتنكّس الغدد المفرزة تاركةً الجُزُر، حاوِل أن تعزل إفرازاتها لتخفيف الغلوكوز في البول."

كانت الفكرة أن الإفراز الداخلي للبنكرياس، والذي من المفترض أن ينظم السكر في الدوران الدموي، ربّما يحمل المفتاح لعلاج السكّري.

سافر إلى تورنتو وقابل J.J.R. Macleod الذي ذُهِل تماماً بفكرة أنّ الكثيرين حاولوا قبله وفشلوا. وعلى كل حال قام بتزويد Banting بمختبر في الجامعة ومساعد (طالب الطب Charles Best) وعشر كلاب وذهب في إجازة خلال صيف 1921. كانت طريقتهم هي ربط خيط حول القناة البنكرياسية، وعند فحصها بعد عدة أسابيع، تكون الخلايا الهضمية البنكرياسية ماتت وارتشفها الجهاز المناعي تاركاً آلاف الجزر. ثمّ قاما بعزل خلاصة من هذه الجزر، منتجين ما سمّياه isletin (الذي نعرفه باسم الـ insulin) وجرّبوا هذه الخلاصة على الكلاب، وتمكن عندها Banting و Best من إبقاء الكلاب الّتي استُئصلت معثكلاتها pancreatectomized حيّةً طوال الصيف لأن الخلاصة خفّضت مستويات السكّر في الدّم.

يتبع ...

رأى Macleod قيمة البحث ولكنه بدوره طلب إعادته لإثبات أن الطريقة نجحت بالفعل. وبعد عدة أسابيع كان واضحاً أن التجربة الثانية نجحت أيضاً. وساعد على على نشر نتائجهما بشكل سري في تورنتو في شهر نوفمبر ذاك. وعلى كل حال احتاجا 6 أسابيع لاستخلاص الـ isletin وهذا تأخير إجباري معتبر. واقترح Banting تجريب بنكرياس جنين البط، والذي لم يطوّر بعد غدداً هضمية. وارتاح عندما وجد أن هذه الطريقة نجحت جيداً، ومع حل مشكلة الانتاج كان الجهد الكبير التالي هو تنقية الخلاصة.

1921 كانون الأول

دعا Macleod أخصائي الكيمياء الحيوية James Collip للمساعدة في هذه المهمة وخلال شهر، شعر الفريق بأنّهم جاهزين للتجربة السريرية.

الحادي عشر من كانون الثاني 1922

ارتمى الطفل Leonard Thompson ذو الـ 14 عاماً والمصاب بالسكري، محتضراً في المشفى العام في تورنتو، بعد أن أُعطي أول حقنة إنسولين، حيث كانت الخلاصة مشوبة جداً بحيث عانى Thompson من صدمة تحسسية شديدة، وتمّ إلغاء باقي الحقن. وعلى طول الأيام الاثني عشر التالية، عمل Collip ليلاً ونهاراً لتحسين خلاصة البنكرياس السابقة، وتم حقن جرعة ثانية في الثالث والعشرين من ذلك الشهر. وكان هذا نجاحاً تاماً، ليس فقط في عدم ظهور تأثيرات جانبية واضحة، ولكن بإنهاء علامات البيلة السكرية بنجاح.

تمّ إبقاء الأطفال الذين يحتضرون بسبب الحماض الكيتوني keto-acidosis في جناح كبير غالباً مع 50 أو أكثر من المرضى، ومعظمهم مسبوتين. وتواجد أفراد عائلاتهم متجمهرين ينتظرون الموت الحتمي. وفي واحدة من أكثر لحظات الطب دراماتيكيةً، مشى كل من Banting و Best و Collip من سرير إلى سرير، يحقنون كل مرضى الجناح بالخلاصة المنقّاة، وقبل وصولهم إلى السرير الأخير للطفل المحتضر، استفاق أول بضعة أطفال من سباتهم، لبشاشة وفرحة أهاليهم.

وعلى كل حال لم يعمل Banting و Best جيداً مع Collip على اعتباره شيئاً متطفلاً، فغادر المشروع بسرعة بعدها.

وخلال ربيع 1922 عمل Best على تحسين تقنياته إلى النقطة الّتي يستطيع فيها انتاج كميات كبيرة من الإنسولين عند الطلب، ولكن بقي التحضير غير صافي، ثمّ أتت شركة Eli Lilly and Company وعرضت عليهم المساعدة بفترة قصيرة بعد النشر في عام 1921، وقبلوا عرض ليلّي في نيسان، وفي نوفمبر تشرين الأول أحرزت ليلّي تقدماً كبيراً وأصبحت قادرة على إنتاج كميات كبيرة من الإنسولين الصافي، وبعد ذلك بفترة قصيرة عُرض الإنسولين للبيع.

1923

مُنح كل من Frederick Banting وJohn Macleod جائزة نوبل في الفيزيولوجيا والطب لاكتشافهما الإنسولين، وانزعج Banting لعدم ذكر Best فشاطره الجائزة. وفوراً قام Macleod بمشاطرة جائزته مع Collip، وبيعت براءة الاختراع إلى جامعة تورنتو مقابل دولار واحد.

1958

حصل Frederick Sanger عالم الكيمياء الحيوية الجزيئية البريطاني على جائزة نوبل في الكيمياء لقيامه بتحديد ترتيب الحموض الأمينية بالضبط لجزيئة الإنسولين المسمّاة بالبنية الأساسية. وكان هذا أول بروتين يتم تحديد تتالي الأحماض الأمينية فيه.

1969

وبعد عقود من العمل حدّدت Dorothy Crowfoot Hodgkin البنية الفراغية للجزيء والّتي سُميت بالبنية الثالثية بطرق دراسات انعراج الأشعة السنية.

1977

حصل Rosalyn Sussman Yalow على جائزة نوبل في الطب لتطويره المُقايَسَةُ المَناعِيَّةُ الشُّعاعِيَّة للإنسولين.

يتبع ..

أساسيات

كل الحيوانات (والإنسان ضمناً) تتطلّب الإنسولين، وآلية تأثيره متطابقة تقريباً في الدودات والأسماك والثديّات، وهو بروتين مصون ومحفوظ بشكل كبير خلال التطوّر. لدى البشر، يؤدي الحرمان من الإنسولين (بسبب تخرّب البنكرياس) يؤدي إلى الموت خلال أيام، أو أسابيع على الأكثر. ولذلك يُستطب الإنسولين لدى المرضى الّذين يعانون من حرمان كهذا، وتُدعى هذه الحالة سريرياً بالسكري نمط واحد Diabetes Mellitus type 1

كانت المصادر المبدئية للإنسولين (المستخدم سريرياً من البشر) هي البنكرياس في البقر والأحصنة والخنازير والأسماك، وهو فعال في البشر لأنه يُطابق تقريباً الإنسولين البشري (اختلاف في ثلاثة أحماض أمينية في الإنسولين البقري وحمض أميني واحد في الإنسولين الخنزيري). أمّا عن الاختلافات في ملائمة الإنسولين البقر أو الخنازير أو الأسماك لبعض الأفراد المرضى، يعود إلى التحضير منخفض النقاوة والذي يؤدي إلى ردّات فعل تحسّسية تجاه المواد غير الإنسولينية. وقد تم تحسين النقاوة منذ عشرينات القرن العشرين ولكن لا تزال بعض ردّات الفعل التحسّسية العنيفة تحدث. لقد انتشر إنتاج الإنسولين من بنكرياس الحيوانات لعقود طويلة، ولكن عدد قليل جداً من المرضى يعتمدون اليوم على الإنسولين من مصادر حيوانية.

يتم تصنيع الإنسولين اليوم للاستعمال السريري الواسع عن طريق تقنيات الهندسة الوراثية، والّتي أنقصت بشكل واضح التلوّث (أي عدم النقاوة) في الإنسولين. وقد كان Humulin عام 1982 (من قبل شركة Eli Lilly) أول إنسولين من هذا النوع والّذي أُنتِجَ باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية الحديثة، حيث تمّ إدخال DNA بشري حقيقي في الخلية المستضيفة (وهي E. coli في هذه الحالة)، ويُسمح بعدها للخلية أن تنمو وتنتج بشكل طبيعي الإنسولين البشري الحقيقي (بسبب الـ DNA البشري المحقون).

قامت شركة Genentech بتطوير التقنية الّتي استخدمتها Eli Lilly لإنتاج الـ Humulin. وكذلك قامت شركة Novo Nordisk بتطوير إنسولين مُهندَس وراثياً بشكل مستقل عن باقي الشركات، ومُعظم الإنسولين المستخدم سريرياً اليوم يتم إنتاجه بهذه الطريقة، وهي أقل إحداثاً لردات الفعل التحسّسية.

يتبع ...

أنماط التطبيق

على عكس الكثير من الأدوية، لا يُمكن أخذ الإنسولين فموياً، وككل البروتينات الأُخرى الّتي تمر عبر السبيل الهضمي، يتم تقسيمه إلى قطع صغيرة (وحتى إلى حموض أمينية مفردة)، وبناءً على ذلك تُفقد كل فعّاليته. وكبديل يؤُخذ الإنسولين عادةً بحقن تحت الجلد بإبر تُستخدم لمرة واحدة، أو عن طريق مضخّات الإنسولين، أو عن طريق أقلام الإنسولين الّتي يُمكن استخدامها بشكل متكرّر.

هناك مشاكل عديدة مع الإنسولين كمعالجة سريرية للسكري:
- نمط تطبيق الإنسولين.
- اختيار الجرعة الصحيحة والتوقيت (لكل مريض جرعته الخاصة ... وهو الدواء الوحيد الّذي لا توجد له جرعة محدّدة)
- اختيار التحضير المناسب (نموذجياً يعتمد على أسس مثل: سرعة بدء التأثير ومدّة هذا التأثير)
- تعديل الجرعة والتوقيت لتلائم: أنماط وكميات وتوقيت المدخول الغذائي، وكذلك الجهد المبذول.
- تعديل الجرعة والنمط والتوقيت لتلائم الظروف الأُخرى وعلى سبيل المثال: الشدّة في المرض (المراحل الحادة) - الجراحة.
- الجرعة ليست فيزيولوجية، والّتي فيها تُستطب جرعة من الإنسولين لوحده تحت الجلد، بدلاً عن المزيج من الإنسولين و C-peptide الّذين يُحرّران تدريجياً ومباشرةً إلى الوريد البابي portal vein
- ببساطة يكون مزعجاً للمريض أن يحقن نفسه به كل مرة يأكل فيها الكاربوهيدرات (السكريات) أو يكون لديه قراءة عالية لتركيز الغلوكوز في الدم.
- وهو خطر في حالة الخطأ في الجرعة (وخاصةً الجرعة الزائدة)

وكانت هناك محاولات لتحسين نمط تطبيق الإنسولين، حيث يرى الكثير من الناس أن الحقنة غير مريحة وصعبة وبشكل عام مؤلمة.
- أحد البدائل هو الحقنة السريعة jet injection أو النفّاثة (تستخدم أحياناً للقاحات)، والتي يُمكنها توصيل عدة أنماط من الإنسولين من حيث ذروة التأثير ومدته، مقارنةً مع الحقن بالإبرة، ويرى بعض السكريين أن التحكم ممكن مع الحقن النفاثة وليس مع الحقن تحت الجلدية.
- وهناك أيضاً مضخات الإنسولين، وهي حاقنات إلكترونية مرتبطة بقثطرة أو كانيولا مثبّتة بشكل شبه أبدي، والبعض ممّن لا يستطيعون الوصول إلى ضبط مقبول للغلوكوز بواسطة الحقن التقليدية (أو النّفاثة) يُمكنهم أن يفعلوا ذلك بالمضخة الملائمة.

يتبع ...