اختيار العامل المضاد للبكتيريا 2

اختبار الحساسية بالنسبة للميكروبات ذات الحساسية للعوامل المضادة للبكتيريا Testing for Microbial Sensitivity to Antimicrobial Agents يمكن أن يكون هناك اختلافات عديدة في القابلية للتحسس للصادات الحيوية بالنسبة لأرومات مختلفة لأجناس بكتيرية متشابهة.
من الجوهري بالنسبة لاختيار الدواء أن تكون المعلومات عن نموذج الحساسية بالنسبة للمتعضي المجهري المسبب للإنتان متوافرة.
إن العديد من هذه الفحوصات هي الآن متاحة من أجل تحديد الحساسية البكتيرية للعوامل المضادة للميكروبات.
إن الاختبارين الأكثر شيوعاً واستخداماً في هذا المجال هما: الانتشار القرصي disk-diffusion و اختبارات التمديد بالمرق broth-dilution tests.
إن تقنية الانتشار القرصي هي تقنية بسيطة يمكن إنجازها وهي نسبياً غير مكلفة, وهي تقوم فقط بتزويد الطبيب بمعلومات نوعية أو شبه نوعية لتحسس المتعضي المجهري على الصاد الحيوي المعطى. يتم انجاز الاختبار بواسطة تطبيق أقراص من أوراق الترشيح متاحة تجارياً ومشبعة بكميات محددة من الدواء على سطح أطباق من الآغار يتم عليها زرع المتعضي المجهري بواسطة التخطيط streaking. بعد 18 إلى 24 ساعة من الحضن incubation, تتحدد بواسطة المنطقة الخالية حول القرص, و هذا كله متعلق بنشاط وفعالية الدواء ضد أرومة الاختبار. معايير الحساسية تختلف بالنسبة لكل متعضي مجهري, وهي ترتكز على تركيز الدواء والذي يمكن أن ينجز بأمان في البلازما بدون توليد أي سمية. وبالرغم من ذلك فإن تركيز الصاد الحيوي في البلازما هو المقياس المستخدم بالنسبة لمثل هذه الاختبارات, وهي لا يمكن أن تعكس دائماً تركيز الدواء ضمن موقع الإنتان. هناك استثناءات متعددة يمكن ملاحظتها حيث يمكن أن لا يتنبأ اختبار الانتشار القرصي المُجرى بشكل دقيق بالتأثير العلاجي: 1 العنقوديات المذهبة المقاومة للميتسيلين methicillin-resistant Staph. Aureus والتي يمكن أن تبدو بأنها حساسة للسيفالوسبورينات cephalosporins. 2 – الجراثيم المعوية enterococci يمكن أن تبدو بأنها حساسة للسيفالوسبورينات والكوتريموكسازول Co-trimoxazole (trimethoprim-sulfamethoxazole). 3 – أجناس الشيغلا Shigella species والتي يمكن أن تبدو بأنها حساسة للسيفالوسبورينات cephalosporins .
هذه الأدوية أثبتت أنها غير مفيدة في مثل هذه الإنتانات.
تَستخدم اختبارات التمديد الصادات الحيوية بتراكيز ممددة بشكل تسلسلي ضمن الآغار الصلب أو وسط المرق broth media الحاوي على مزرعة من المتعضي المجهري المراد فحصه. يعرف التركيز الأقل من العامل الذي يمنع النمو المرئي بعد 18 إلى 24 ساعة من الحضن بالتركيز الأدنى المثبط لنمو للبكتيريا minimal inhibitory concentration (MIC), ويعرف التركيز الأقل الذي ينتج عنه هبوط بنسبة 99.9% من أعداد الباكتيريا بالتركيز الأدنى القاتل للبكتيريا minimal bactericidal concentration (MBC). إن قيمة ال MBC كاختبار سريري لم تُعتبر أساسية لكنها يمكن أن تكون مفيدة في بعض الحالات عندما تكون المعرفة الدقيقة لقدرة العامل المضاد للبكتيريا المعطى على القتل كعملية عزل سريرية محددة هي عملية حرجة, كما في المعالجة من الالتهاب الشغافي البكتيري bacterial endocarditis.

العوامل الحركية للدواء Pharmacokinetic Factors على الرغم من أن المعرفة بأن الصاد الحيوي فعال ضمن المختبر in vitro ضد المتعضي المجهري المسبب للإنتان هي عملية حرجة, فإنها ليست العامل الوحيد الذي يؤخذ بعين الاعتبار. إن المعالجة الناجحة تعتمد على تحقيق فعالية مضادة للبكتيريا ضمن موقع الإنتان بدون أي توليد لأي آثار سمية واضحة بالنسبة للمضيف. لتحقيق هذا الهدف العلاجي, يجب أن يتم تقييم حرائك صيدلانية متعددة وعوامل أخرى متعلقة بالمضيف.
يمكن أن يكون موقع الإنتان, وبدرجة كبيرة قاعدة لاختيار الدواء وطريقة تطبيق عملية الاختيار هذه. إن تركيز الدواء الأدنى المحقق في موقع الإنتان يجب أن يكون مساوياً تقريباً لل MIC بالنسبة للمتعضي المسبب للإنتان, على الرغم من أنه في معظم الحالات يكون هناك دليل على اقتراح بأنه حتى التراكيز المثبطة الفرعية sub inhibitory concentrations للصاد الحيوي يمكن أن تكون عبارة عن تحسين عملية البلعمة phagocytosis والتي يمكن أن تكون فعالة. على الرغم من أن هذه المشاهدات أو المشاهدات المرتبطة فيها يمكن أن تفسر لماذا بعض الإنتانات يمكن أن تشفى حتى عندما تكون التراكيز المثبطة غير محققة فعلياً, من الضروري أن تتحقق المعالجة المضادة للبكتيريا من أجل توليد تراكيز مضادة للبكتيريا من الدواء ضمن موقع الإنتان أثناء فترة المداواة. لهذا يمكن أن يُنجز فقط إذا تم فهم وتوظيف المبادئ الحركية الدوائية pharmacokinetic والديناميكية الدوائية pharmacodynamic المشروحة سابقاً.
إن وصول الصادات الحيوية إلى موقع الإنتان يعتمد على عوامل متعددة. إذا كان الإنتان متوضعاً ضمن السائل الشوكي cerebrospinal fluid (CSF), فإن الدواء يجب أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي blood-brain barrier, وإن العديد من العوامل المضادة للبكتيريا هي عوامل مستقطبة بالنسبة للباهاء PH الفيزيولوجي ويمكنها أن تقوم بذلك بشكل سيء, بعض العوامل مثل البنسلين G penicillin G يتم نقلها بشكل فعال خارج ال CSF بواسطة آلية النقل الشاردية ضمن الضفيرة المشيمية choroid plexus. إن تراكيز البنسلينات والسيفالوسبورينات ضمن CSF هي عادة فقط 0.5% إلى 5% من التراكيز الثابتة المحددة آنياً ضمن البلازما. لكن يمكن أن تكون سلامة الحاجز الدماغي الدموي معدومة خلال الإنتان البكتيري الفعال, وإن فتح نقط الاتصال الضيقة ضمن الأوعية الشعرية المخية cerebral capillaries يقود إلى زيادة ملحوظة في نفاذية حتى الأدوية المستقطبة. وحالما يتم استئصال الإنتان وردود الفعل الالتهابية الجانبية الأخرى فإن النفاذية يمكن أن تعود إلى الاتجاه الطبيعي. ولا يمكن أن يحدث هذا حالما تكون المتعضيات المجهرية فعالة ضمن CSF, إن جرعة الدواء يجب أن لا تتراجع حتى يتحسن المريض وحتى يتم افتراض أو إثبات عقامة ال CSF.
غالباً ما تكون عملية اختراق الدواء لموقع الإنتان تعتمد تقريبا على ظاهرة الانتشار السلبي passive diffusion. وبذلك يكون مجال اختراق تركيز الدواء الحر نسبياً ضمن البلازما أو السوائل خارج الخلوية extra cellular fluids هذا بالنسبة للأدوية التي ترتبط وعلى نطاق واسع بالبروتين. يمكن أن لا يتم اختراق الدواء بالنطاق نفسه الذي يرتبط به بالبروتين ولكن على نطاق أقل. إن الأدوية التي تمتلك قدرة ربط عالية بالبروتين يمكن أن تتراجع فعاليتها, وذلك بسبب الجزء غير المرتبط من الدواء الذي يكون حراً بالتفاعل مع هدفه.
عملياً يبدو من المنطقي محاولة تحقيق الفعالية المضادة للبكتيريا ضمن موقع الإنتان هي الجزء الرئيسي من فترة المداواة. ولكن لا يزال هناك خلاف رئيسي فيما إذا تم انجاز الفعالية العلاجية أو لم يتم ذلك من قبل الفعالية المضادة للبكتيريا النسبية الثابتة بالنسبة لتلك التراكيز القميَّة العالية high peak concentrations المتبوعة بفترات من الفعالية المثبطة الفرعية sub inhibitory activity. وعلى مدى معين فإن هذا كله يعتمد على التراكيز المعروضة المعتمدة exhibits concentration-dependent أو تثبيط النمو المعتمد على الوقت time-dependent growth inhibition. كمثال فإن فعالية صادات البيتا لاكتام الحيوية -lactam هي معتمدة على الوقت time-dependent أولياً, بينما الأمينوغليكوزيدات هي ذات فعالية معتمدة على التركيز concentration-dependent. إن الفعالية يمكن أيضاً أن تعتمد على المتعضي المحدد وعلى موقع الإنتان أيضاً. اقترحت الدراسات على الحيوانات المصابة بالتهاب السحايا meningitis أن الجرعة النبضية that pulse dosing (جرعة دوائية متقطعة intermittent administration) لصادات البيتا لاكتام الحيوية -lactam قد تكون أكثر فعالية (أو ذات فعالية متساوية بجرعة دواء أقل). إن هذه الدراسة أظهرت أن الفعالية الثابتة هي فعالية رئيسية في إنتانات إختبارية أخرى.
اقترحت بيانات إختبارية بأن فعالية الأمينوغليكوزيدات aminoglycosides هي على الأقل متساوية عندما تعطى كجرعة وحيدة منها عندما تعطى كجرعات متكررة, وهي أيضاً أقل سمية عندما تعطى كجرعة وحيدة. اقترحت أيضاً دراسات على مرضى بأن الإعطاء المستمر للأمينوغليكوزيدات يمكن أن يسبب سمية غير ضرورية.
إن العلم بحالات إزالة الدواء بالآليات الفردية للمرضى هي أيضاً عملية أساسية, خصوصاً عندما تكون التراكيز النسيجية أو البلازمية المفرطة مسببة لسمية خطرة. معظم العوامل المضادة للبكتيريا وعملياتها الإستقلابية يتم طرحها بدايةًً بواسطة الكلية kidney. إن مخططات محددة يمكن أن تكون متاحة لتسهيل معايرة جرعة العديد من هذه العوامل بالنسبة للمرضى المصابين بقصور كلوي renal insufficiency.
إن الطبيب المعالج يجب أن يكون حريصاً بشكل دقيق عندما يستخدم الأمينوغليكوزيدات aminoglycosides, الفانكومايسين vancomycin , أو الفلوسيتوسين flucytosine عند المرضى الذين لديهم وظيفة كلوية ضعيفة, لأن هذه الأدوية تُطرح بشكل خاص بآليات كلوية, وتظهر سميتها لتتلازم بتركيزها البلازمية والنسيجية. الأكثر من ذلك أنه عندما تظهر بشكل خاص سمية دواء معين على الكلية, يمكن بعدها أن ندور بحلقة مفرغة إذا لم يتم ممارسة أي إجراء.
بالنسبة للأدوية التي تكون مُستقلبة أو مطروحة بواسطة الكبد (الإريثرومايسين erythromycin, الكلورامفينيكول chloramphenicol, الميترونيدازول metronidazole, الكليندامايسين clindamycin), فإن الجرعات يجب أن تُنقَص بالنسبة للمرضى المصابين بفشل كبدي hepatic failure. الريفامبين Rifampin والإيزونيازيد isoniazid أيضاً يمتلكان أنصاف أعمار متطاولة prolonged half-lives بالنسبة لمرضى التليف الكبدي cirrhosis. وإذا وُجد إنتان ضمن الطرق الصفراوية biliary tract, أو أمراض كبدية, أو إعاقة صفراوية كل ذلك يمكن أن ينقص من وصول الدواء إلى موقع الإنتان. هذا كله يمكن أن يُرى حدوثه مع الأمبيسيلين ampicillin وأدوية أخرى تُطرح طبيعياً بالطريق الصفراوي.

طريقة التطبيق Route of Administration إن القرار باختيار طرق التطبيق المبينة سابقاً تطبق وبشكل طبيعي بالنسبة للعوامل المضادة للبكتيريا. يكون التطبيق الفموي مثلاً مُفضلاً بينما يكون هناك إمكانية للتطبيق الخلالي parenteral administration للصادات الحيوية مُوصى بها بالنسبة للمرضى الذين يكونون مريضين بشكل خطير فعلياً حيث يجب أن يتم إنجاز تراكيز محتملة للدواء. يجب أن تحكم اختيار عملية تطبيق الدواء بالنسبة لعوامل فردية عوامل محددة ستتم مناقشتها لاحقاً.